Các tế bào bạch cầu khỏe mạnh bị ảnh hưởng bởi các đột biến trong DNA khiến chúng phát triển bất thường và mất chức năng của các tế bào bạch cầu điển hình được cho là nguyên nhân gây ung thư máu.
Các nhà khoa học cho rằng, sự thay đổi thông tin di truyền của các tế bào plasma và sự thay đổi bất thường của gen oncogene là nguyên nhân gây ung thư máu. Những sự thay đổi này thường thúc đẩy các tế bào như c-myc, N-ras và K-ras phân chia, là giai đoạn khối u bắt đầu hình thành.
Trong một số trường hợp, nhiễm sắc thể số 13 có thể bị mất do dột biến, là nguyên nhân gây ung thư máu dạng u tủy ác tính, khiến cơ thể kháng thuốc cao hơn.
Một loại biến đổi trong DNA của các tế bào trong bệnh ung thư máu là dịch chuyển nhiễm sắc thể. Trong quá trình này, một phần của một nhiễm sắc thể bị phá vỡ và gắn vào một nhiễm sắc thể khác.
Trong hầu hết các trường hợp ung thư máu, sự dịch chuyển vị trí thường thấy nhất là sự trao đổi DNA giữa nhiễm sắc thể 9 và 22, tạo thành nhiễm sắc thể Philadelphia. Điều này tạo ra một gen gây ung thư (gen thúc đẩy ung thư) được gọi là BCR-ABL, là nguyên nhân gây ung thư máu. Sự thay đổi DNA này không di truyền nhưng các thành viên trong gia đình vẫn có thể bị ảnh hưởng.
Hầu hết các trường hợp ung thư máu được cho là không di truyền, nhưng một số đột biến gen và các điều kiện gây đột biến gen có thể được truyền sang con cái, làm tăng nguy cơ phát triển bệnh ung thư máu.
Ví dụ như hội chứng Li-Fraumeni, đặc trưng bởi đột biến di truyền trong gen ức chế khối u được gọi là TP53, và những người mắc hội chứng này có nguy cơ mắc bệnh ung thư máu cũng như nhiều bệnh ung thư khác . Các điều kiện di truyền khác có thể là nguyên nhân gây bệnh ung thư máu bao gồm hội chứng Down, neurofibromatosis type 1, ataxia telangiectasia và hội chứng Noonan .
Các nghiên cứu của tổ chức Lef về dân số đã cho thấy mối liên quan giữa sự phơi nhiễm phóng xạ từ các thử nghiệm hạt nhân giai đoạn từ 1951–1962 với sự gia tăng bệnh nhân ung thư máu ở giai đoạn này.
Bức xạ được coi là nguyên nhân gây ung thư máu gián tiếp, bởi nó làm tổn thương các gen, gây đột biến gen. Thường gặp nhất là bức xạ làm dịch chuyển vị trí các đoạn gen di truyền trên các "sister chromosome", làm rối loạn các thông tin tế bào như sự tăng trưởng, quá trình phân chia, thời kỳ tử vong của các tế bào. Việc này khiến cho các tế bào phát triển mất kiểm soát, dẫn đến sự xuất hiện của các tế bào ung thư.
Hiện nay, các nhà khoa học đang lo ngại, các bức xạ trong y tế như xạ trị, chụp X-quang, chụp CT,... cũng có thể góp phần là nguyên nhân gây ung thư máu.
Các nhà nghiên cứu tin rằng, một số chất hóa học như Benzen, Formaldehyd có khả năng làm rối loạn thông tin di truyền của tế bào, làm hỏng chức năng của tế bào và làm tế bào tăng trưởng bất thường, là nguyên nhân gây ung thư máu. Những chất hóa học như vậy thường được gọi chung là chất gây ung thư. Những chất này thường có nhiều trong thuốc nhuộm, thuốc trừ sâu, sơn, chất tẩy rửa, xăng, keo và chất kết dính,... Các chất gây ung thư còn có thể được tìm thấy trong bia rượu, thuốc lá.
Thực tế cho thấy, những người thường xuyên tiếp xúc với các chất gây ung thư như người nghiện bia rượu thuốc lá, nhân viên bán xăng, nhân viên sản xuất gỗ ép, công nhân sơn màu,.... có tỷ lệ mắc ung thư máu rất cao. Theo một số nghiên cứu, nếu trẻ em thường tiếp xúc với những hóa chất gây ung thư cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư máu.