Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ theo giai đoạn (cập nhật mới nhất)

Ung thư phổi không tế bào nhỏ gồm có các dạng: ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô tuyến, ung thư tế bào lớn và các khối u hỗn hợp. Cần lưu ý, đối với khối u hỗn hợp (nhiều type ung thư trong một khối u) khi có mặt type tế bào nhỏ thì phải xử lý như ung thư tế bào nhỏ .

1. Điều trị ung thư không tế bào nhỏ  giai đoạn I, II, IIIA

1.1. Phẫu thuật

Phẫu thuật là một phương pháp phổ biến trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có phân loại lâm sàng TNM là giai đoạn I và II, không có di căn hoặc xâm lấn trung thất trước khi phẫu thuật .

Đối với bệnh nhân bị chẩn đoán mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ có thông khí phổi đạt tiêu chuẩn phẫu thuật, cũng không có bệnh lý nào kèm theo nghiêm trọng thì phương pháp phẫu thuật cắt bỏ khối u phổi là điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ban đầu hiệu quả nhất phù hợp với bệnh nhân đang ở giai đoạn I hoặc II .

Cắt thùy là phẫu thuật hiệu quả nhất. Cắt phổi hình chêm hoặc cắt phân thùy là lựa chọn tiếp theo. Cắt phổi hay cắt bỏ nhiều thùy là cần thiết cho các khối u trung tâm không thể cắt thùy được.

Tỷ lệ tử vong có liên quan đến phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng phẫu thuật hiện nay khá thấp, tỷ lệ sống thêm  được cải thiện rõ rệt tại các trung tâm phẫu thuật ung thư phổi trên thế giới .

- Cắt thùy phổi (Lobectomy):

Phẫu thuật cắt bỏ một thùy phổi là lựa chọn tối ưu cho điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I, II vì bảo tồn được chức năng phổi .

Phẫu thuật cắt thùy qua nội soi lồng ngực (video videoassisted thoracoscopic - VATS) có thể là một liệu pháp thay thế. Tuy nhiên thì khối u trung tâm có thể không thể cắt thùy phổi dễ dàng, thường thì cần đòi hỏi phải cắt đi diện tích phổi rộng hơn, ví dụ như cắt 2 thùy, thậm chí là cắt phổi. Trong tình huống này thì kỹ thuật cắt thùy nối giữa khí quản và phế quản được ưa thích hơn liệu pháp cắt phổi (pneumonectomy) vì nó giúp giữ được chức năng của phổi tốt hơn và giúp giảm đi những biến chứng của phương pháp cắt phổi .

- Cắt phổi hạn chế:

Cắt phổi hạn chế bao gồm cắt phổi hình chêm và cắt phân thùy. 

Cắt phổi phân thùy là dạng phẫu thuật điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ được chỉ định áp dụng cho các trường hợp mà bệnh nhân không thể chịu đựng được việc phẫu thuật cắt thùy do chức năng của phổi suy kém, bệnh nhân có cao tuổi hoặc có những bệnh kết hợp nặng. 

Phẫu thuật cắt phổi hạn chế này sẽ cắt bỏ một hoặc nhiều phân thùy phổi (segmentectomy) hay cắt phổi hình chêm mà không dựa trên giải phẫu phân thùy. Tiến bộ trong dạng phẫu thuật qua nội soi lồng ngực giúp làm tăng tỷ lệ khối u được cắt bỏ cho các bệnh nhân gặp phải những yếu tố nguy cơ cao kể trên.

Khi so sánh các kết quả sau mổ cho thấy việc phẫu thuật cắt thuỳ có hiệu quả cao hơn so với phẫu thuật cắt phổi hạn chế. Theo như nghiên cứu của Mỹ (Stydy 801) thực hành trên 276 bệnh nhân mắc ung thư phổi ngoại vi không tế bào nhỏ giai đoạn Ia (giai đoạn T1N0) cho thấy: tỷ lệ tái phát bệnh tại chỗ trong phẫu thuật cắt phổi hạn chế cao gấp 3 lần so với dạng phẫu thuật cắt thuỳ; tỷ lệ tử vong của dạng này cũng tăng tới 30%, đặc biệt là với những bệnh nhân mô bệnh học không phải ung thư tế bào vảy.

Tuy vậy thì theo một phân tích hồi cứu có dựa trên cơ sở dữ liệu của SEER đã chứng minh được rằng, trong khi tiên lượng sống thêm của nhóm bệnh nhân làm phẫu thuật cắt phổi hạn chế thấp hơnkhas nhiều so với nhóm làm phẫu thuật cắt thuỳ phổi áp dụng trên bệnh nhân dứoi 74 tuổi; đối với nhóm bệnh nhân trên 74 tuổi thì không có sự khác biệt rõ rệt nào tồn tại giữa hai phương pháp phẫu thuật kể trên.

Cũng theo một số nghiên cứu khác thì việc làm phẫu thuật cắt phổi hạn chế trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ hạn chế việc kéo dài thời gian sống thêm đối với nhóm bệnh nhân có khối u ngoại vi nhỏ và nhóm ung thư phổi tiểu phế quản - phế quản nang (bronchioloalveolar carcinoma) .

- Phẫu thuật qua nội soi lồng ngực (videoassisted thoracoscopic-VATS):

Phẫu thuật qua nội soi lồng ngực là một liệu pháp ít xâm nhập giúp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ở giai đoạn I và giai đoạn II. Biện pháp này giúp giảm thiểu khá nhiều các biến chứng do phẫu thuật ung thư phổi gây ra, chẳng hạn như: đau vùng mổ, nhiễm trùng,...

Phương pháp này cũng có thể mở rộng đối tượng áp dụng hơn, cụ thể là cho các bệnh nhân có kết hợp với các bệnh nặng khác. Tuy vậy thì phẫu thuật nội soi lại không được chỉ định cho những khối u có kích thước đường kính lớn hơn 3 cm.

Cũng do tỷ lệ bị biến chứng sau mổ khá thấp nên người bệnh được chỉ định áp dụng phương pháp này có thể tiếp nhận thêm các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ bổ trợ khác như xạ trị và hoá trị.

- Phẫu thuật ở những bệnh nhân có xâm lấn ung thư thành ngực:

Đối với những bệnh nhân ở giai đoạn IIB (còn gọi là giai đoạn T3N0M0) đã phát hiện có tế bào ung thư phổi xâm lấm thành ngực thì có thể được chỉ định áp dụng phẫu thuật cắt toàn bộ phổi, trong đó có cắt khối u và cắt bỏ đi phần xâm lấn thành ngực.

Kết quả của phương pháp này theo một thống kê trên 212 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ người bệnh sống thêm 5 băm sau phẫu thuật là khoảng 40%. Còn trong phẫu thuật xác định có tế bào ung thư phổi di căn hạch thì tiên lượng sống thêm 5 năm chỉ rơi vào khoảng 12%.

- Tỷ lệ tái phát tại chỗ:

Số liệu của nhiều nghiên cứu xác định tỷ lệ tái phát tại chỗ sau phẫu thuật  cắt bỏ khối u trong ung thư không tế bào nhỏ giai đoạn I, II là 6%-55% .

Tổn thương tái phát thường thấy ở vùng kế cận khối u đã bị cắt bỏ, hạch rốn phổi trung thất cùng bên. Đây là những khu vực có thể xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật .

Tỷ lệ tái phát tại chỗ sau 5 năm là 23%, thời gian tái phát trung bình là 14 tháng . Nguy cơ thất bại điều trị sau 5 năm là 42%, bao gồm cả tái phát tại tại chỗ và tái phát xa. Tỷ lệ thất bại điều trị do tái phát tại chỗ là 25%, do tái phát xa là 46% và phối hợp cả hai là 29% .

Các yếu tố nguy cơ tái phát tại chỗ bao gồm: cắt bỏ hình chêm, cắt phân thùy; mô bệnh học là  ung thư tế bào dạng vảy hoặc tế bào lớn; giai đoạn bệnh IB, II hoặc   IIIA .

1.2. Điều trị không phẫu thuật

Xạ trị có định vị hoặc điều trị bằng sóng radio tần số vô tuyến được chỉ định thay thế cho phẫu thuật đối với những bệnh nhân điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ không có chỉ định áp dụng phẫu thuật hoặc từ chối phẫu thuật .

1.2.1. Xạ trị

Cho đến năm 2009 có 26 nghiên cứu ở những trung tâm xạ trị lớn nhất tại Bắc Mỹ và châu Âu nhằm đánh giá hiệu quả của xạ trị đối với 2000 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I, II không phẫu thuật. 

Thời gian sống thêm toàn bộ 2, 3 và 5 năm tương ứng là 22%-72%, 17%-55% và 0-42%; thời gian sống thêm chỉ liên quan đến ung thư tương ứng là 54%-93%, 22%-56% và 13%-39%. Sau xạ trị, từ 11%-43% tử vong vì nguyên nhân không phải do ung thư. Rõ ràng, hiệu quả của phẫu thuật tốt hơn nhiều so với xạ trị đơn thuần: tỷ lệ sống thêm 2 và 5 năm sau phẫu thuật đạt tới 47%-67%.

Bệnh nhân được phẫu thuật sẽ được phân loại TNM trong phẫu thuật với độ chính xác cao hơn, do đó được điều trị bổ trợ phù hợp hơn sau phẫu thuật. Bệnh nhân không được phẫu thuật chỉ được đánh giá giai đoạn bằng lâm sàng ít chính xác hơn nhiều (thường sai sót tới 40%) nên không thể xây dựng được kế hoạch điều trị một cách chính xác.

Các kỹ thuật xạ trị mới:

- Xạ trị ba chiều (stereotactic body radiation therapy-SBRT): là một giải pháp thay thế đầy hứa hẹn cho những bệnh nhân từ chối phẫu thuật hoặc không có chỉ định phẫu thuật. Khác với xạ trị thông thường, kỹ thuật này bao gồm kế hoạch điều trị cố định và cực kỳ chính xác, do đó cho phép chiếu liều cao cho những khu vực tổn thương. 

Phương pháp này chỉ định cho những bệnh nhân có khối u nguyên phát nhỏ (< 3-4 cm) và chức năng phổi kém hoặc hoặc có bệnh kèm theo nặng chống chỉ định phẫu thuật cắt bỏ, vì vậy xạ trị ba chiều hoặc sóng điện từ tần số vô tuyến không phải là phương pháp điều trị triệt để nên cần cân nhắc khả năng phẫu thuật tối đa. Đối với những bệnh nhân có khối u nguyên phát lớn hơn và chức năng phổi kém hoặc có bệnh kèm theo nặng chống chỉ định phẫu thuật cắt bỏ thì xạ trị là chỉ định tuyệt đối.

- Phân liều chiếu (hyperfractionation): chiếu nhiều lần/ngày nhưng giảm liều mỗi lần chiếu có hiệu quả hơn so với chiếu một lần mỗi ngày. Ví dụ: xạ trị gia tốc liên tục phân liều chiếu (1,5Gy/lần x 3 lần/ngày trong 12 ngày liên tục; tổng liều 54Gy) hiệu quả hơn so với với nhóm xạ trị thông thường (1 lần/ngày trong 30 ngày, tổng liều 60Gy).

- Xạ trị với bức xạ hạt nặng (heavy particle): chiếu bằng chùm proton hoặc ion cacbon được sử dụng trên cơ sở thử nghiệm ở bệnh nhân giai đoạn I. Kết quả sơ bộ cho thấy rằng những phương pháp này có thể mang lại kết quả tương tự với xạ trị thông thường.

1.2.2. Điều trị bằng sóng điện từ tần số vô tuyến: (radiofrequency ablation - RFA)

Sử dụng sóng điện từ phát ra từ một đầu dò được cấy bên trong khối u để tạo ra nhiệt, gây hoại tử khối u .

1.2.3. Hoá trị

Nhằm mục đích giảm nguy cơ di căn xa và cải thiện thời gian sống thêm. Phẫu thuật phối hợp hóa trị bổ trợ cho các bệnh nhân giai đoạn IB , II và giai đoạn IIIA.

1.3. Hoá trị sau phẫu thuật

Nhiều thử nghiệm lâm sàng điều trị phác đồ 2 thuốc trong đó có nhóm platinum cho thấy có hiệu quả đối với bệnh nhân điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn II và IB, những bệnh nhân với T2 có đường kính khối u > 4cm. 

Không điều trị hóa chất cho bệnh nhân giai đoạn IA. Các nghiên cứu cho thấy hóa trị bổ trợ dựa trên cisplatin thực sự bất lợi đối với bệnh nhân giai đoạn IA. Cũng có nhận xét rằng hóa trị bổ trợ cho bệnh nhân giai đoạn 1B có đường kính khối u < 4 cm có kết quả nghèo nàn hơn so với nhóm không điều trị bổ trợ.

Một số nghiên cứu bước đầu cho nhận xét những bệnh nhân giai đoạn I có biểu hiện gen hoặc phát hiện các dấu ấn  methyl hóa ADN thì có nguy cơ tái phát cao hơn. Những bệnh nhân này nên điều trị bổ trợ sau mổ.

AUC: diện tích dưới đường cong nồng độ x thời gian (area under the concentration x time curve).

Bevacizumab dùng 3 tuần/lần  x 6 lần.

Phác đồ 3 thuốc không được khuyến cáo vì không cải thiện thời gian sống thêm;  trái lại, làm tăng đáng kể tỷ lệ có tác dụng ngoại ý.

Không có phác đồ nào thể hiện hiệu quả tối ưu. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy phác đồ dựa trên cisplatin có hiệu quả hơn phác đồ dựa trên sự kết hợp carboplatin hoặc phác đồ không có platinum.

Bevacizumab, cetuximab

Sự phát triển khối u phụ thuộc vào hoạt động của các thụ thể bề mặt màng tế bào kiểm soát sự dẫn truyền tín hiệu vào trong tế bào và điều tiết phát triển tế bào, quá trình chết tự nhiên của tế bào, sự tăng sinh mạch cũng như sự bám dính và di cư của tế bào. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor- EGFR), còn được gọi là HER1 hoặc erbB-1 tyrosine kinase (TKS) là thụ thể bề mặt tế bào. EGFR tồn tại như một chuỗi đơn (monomer) trên bề mặt tế bào có chức năng hoạt hóa tyrosine kinase (TK).

Trong khi sự hoạt hóa  TK của EGFR được kiểm soát chặt chẽ ở các tế bào bình thường thì gen mã hóa các thụ thể này đã bị khóa trong tế bào ác tính thông qua sự khuếch đại, sự bộc lộ quá mức hoặc do đột biến.

Gefitinib và erlotinib là các chất ức chế TK EGFR đầu tiên được sử dụng cho những bệnh nhân đã được điều trị bằng hóa trị liệu ban đầu. Đối với bệnh nhân có đột biến EGFR, có chỉ định tiến hành đơn trị liệu bằng thuốc ức chế EGFR TK (gefitinib, erlotinib) như là điều trị ban đầu đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ. Chất ức chế TK EGFR  phân tử nhỏ (gefitinib, erlotinib) đã được chứng minh có tác dụng kéo dài thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư không tế bào nhỏ được điều trị hóa chất mặc dù có những tác dụng phụ nhất định.

Hiện nay, các kháng thể đơn dòng (bevacizumab, cetuximab) gắn với yếu tố tăng trưởng thụ thể biểu bì tyrosine kinase được sử dụng thay thế cho hóa trị hoặc kết hợp với hóa trị.

Chỉ định điều trị dựa trên kết quả xét nghiệm sịnh học phân tử và mô học của ung thư. Bệnh nhân phải được xét nghiệm hóa mô miễn dịch xác định sự hiện diện của một đột biến gen trong EGFR.

Nhiều nghiên cứu đã xác định những đối tượng bệnh nhân sau đây đáp ứng điều trị với các thuốc này, bao gồm:  phụ nữ, người không hút thuốc, người Châu á, typ mô bệnh học là ung thư biểu mô dạng tuyến, các phân typ có nguy cơ cao đột biến EGFR. Tuy nhiên, để sử dụng TK EGFR cho bệnh nhân bắt buộc phải có xét nghiệm sinh học phân tử không được dựa vào lâm sàng đơn thuần.

Bevacizumab kết hợp hóa trị có kết quả điều trị tốt trong ung thư phổi không tế bào nhỏ không phải typ tế bào dạng vẩy, không có di căn não, không ho ra máu và không điều trị chống đông.

Đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV đang được hóa trị như là một phần của điều trị ban đầu, không có chỉ định sử dụng kết hợp một EGFR TK.  Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng có gắn yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch (VEGF).

Cetuximab là một kháng thể đơn dòng gắn vào các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có bộc lộ EGFR (xác định bằng hóa mô miễn dịch), chỉ định điều trị phối hợp cetuximab với phác đồ cisplatin cộng vinorelbine và phương pháp điều trị này có hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm.

Các dược phẩm mới nói trên có thể sử dụng cho tất cả các giai đoạn bệnh cũng như các mức độ thể trạng toàn thân như liệu pháp đơn thuần hoặc kết hợp. Tuy nhiên, giá các dược phẩm này còn rất đắt, nên việc chỉ định ở nước ta còn rất hạn chế.

Điều trị bổ trợ ban đầu (Neoadjuvant chemotherrapy)

Nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật là kém.  Hiện nay, các quan điểm điều trị nghiêng về sử dụng hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật.

1.4. Xạ trị sau phẫu thuật

Xạ trị nhằm ngăn ngừa tái phát chỗ và cải thiện thời gian sống thêm.

Các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ tái phát tại chỗ giảm ở nhóm bệnh nhân được xạ trị sau phẫu thuật. Tuy nhiên hiệu quả xạ trị liên quan đến kỹ thuật chiếu. Nếu chiếu phân đoạn liều thì kết quả tốt. Nếu chiếu liều hàng ngày thì kết quả thậm chí còn tồi hơn là không xạ trị bổ trợ .

2. Tiên lượng sống theo các yếu tố ảnh hưởng

Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân được điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ở giai đoạn IA, IB, IIA và IIB tương ứng là  59, 42, 34 và 23 tháng .

Ngoài hai yếu tố kích thước khối u và giai đoạn TNM, còn một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị, bao gồm:

- Loại mô bệnh học

- Các dấu ấn phân tử

- Bệnh kèm theo

- Nơi điều trị

2.1. Kích thước của khối u nguyên phát

Kích thước khối u nguyên phát có ảnh hưởng trực tiếp tới tiên lượng sống. Tiên lượng luôn tốt hơn cho bệnh nhân giai đoạn IA được áp dụng phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ là cắt bỏ khối u (với khối u < 3cm) so với bệnh nhân ở giai đoạn IB (có khối u 3-7cm).  Sự khác biệt về thời gian sống thêm 5 năm là 10%-20%.

Ngay trong ung thư phổi giai đoạn IA thì kích thước của khối u nguyên phát cũng có ảnh hưởng đến tiên lượng. Những bệnh nhân khối u có kích thước < 1,5cm tiên lượng tốt hơn so với các khối u có kích thước 1,6cm-3,0cm (86% so với 79%). Số liệu này là cơ sở để xây dựng bảng phân loại lần thứ bảy của hệ thống TNM.

2.2. Mô bệnh học

Nhiều nghiên cứu đã cho ra kết quả trái ngược nhau, cũng có bằng chứng cho thấy mô bệnh học không phải là một yếu tố dự báo chi phối tiên lượng sống của bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ khi các biến số dự báo khác đều được xem xét .

2.3. Các dấu ấn phân tử (molecular markers)

Sự có mặt của những đột biến trong các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) có liên quan tới tiên lượng sống của bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ được cải thiện cũng như việc đáp ứng với những chất ức chế tyrosine kinase EGFR .

2.4. Bệnh kèm theo

Thời gian sống thêm ba năm của bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giảm đi tương ứng với bệnh kèm theo ngày càng nặng hơn (tỷ lệ 86%, 75%, 69% và 70% tương ứng với không có bệnh kèm theo, mức độ nhẹ, trung bình và nghiêm trọng của bệnh kèm theo).

2.5. Cơ sở y tế tiến hành phẫu thuật

Tỷ lệ tử vong thấp của bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ nói riêng và ung thư phổi nói chung sẽ cao hơn đáng kể ở những trung tâm điều trị có số lượng bệnh nhân được phẫu thuật cao hơn. Số lượng bệnh nhân mổ tại bệnh viện cũng ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm: thời gian sống thêm 5 năm kéo dài hơn khi bệnh nhân mổ ở những trung tâm có số ca mổ nhiều.

3. Theo dõi sau điều trị

Mục đích của theo dõi sau điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ban đầu là giúp phát hiện biểu hiện sớm của ung thư phổi tái phát để can thiệp có hiệu quả (giúp tăng thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng cuộc sống).

Phương pháp gợi ý là theo dõi chủ động (chụp Xquang ngực ba tháng/lần, chụp CT-scans cộng với soi phế quản siêu âm sáu tháng/lần) có hiệu quả làm tăng tỷ lệ sống thêm trung bình từ khi phát hiện tái phát (19 so với 6 tháng) .